肝转移癌的介入治疗

       摘要：肝转移癌在临床上极为常见，在西方国家，肝转移癌和和原发性肝癌的比例约为20:1，在我国，二者发生几率相近。干转移癌源于结、直肠癌者 多见，患者预后不良，平均生存时间仅约6~12个月。按照现代肝转移癌的治疗观点，可能治愈肝转移癌的方法主要是指外科手术治疗（包括肝移植术），术后患者平均5年生存率约为25%~35%，但近1/3患者于术后出现肿瘤复发。近年来，随着现代医学的蓬勃发展，尤其是医学影像学诊断技术的日新月异和具有微创性特征的介入治疗学技术的飞跃进步，为综合治疗肝转移癌展现了更为宽广的前景。

       介入治疗肝转移癌主要包括肝动脉化疗栓塞术，微波凝固疗法、射频疗法、激光疗法和冷冻疗法。与外科手术相比，介入疗法具有微创、并发症少、操作简单、可重复性治疗等优点，在局部控制肝肿瘤生长的同时， 大限度地保护肝肿瘤周围正常组织，符合现代肿瘤治疗的原则。

▲ 经肝动脉化疗栓塞术（TACE）

       20世纪80年代初，日本学者首次采用TACE对不可切除性肝癌患者进行治疗并取得治疗学上的突破性进展。TACE充分发挥了肝动脉栓塞术和化疗药的协同作用，在破坏肿瘤血供的同时，使肿瘤细胞处于缺氧环境，增加了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，延长了化疗药在肝脏的潴留时间，是药物在肿瘤局保持高浓度，也使系统毒性减少。

TACE适应症

      1）不可切除性肝癌；

      2）不适于LITT治疗患者；

      3）经系统化疗效不佳者；

      4）肿瘤复发者；

      5）外科手术前、后或肝移植术前，以缩小病灶或减少肿瘤复发。 

TACE的禁忌症

      1）肿瘤超过肝脏体积的75%；

      2）肝功能不良、腹水或阻塞性黄疸；

      3）白细胞明显减少；

      4）严重感染或骨髓抑制；

      5）患者一般情况较差。

      在门静脉阻塞情况下，栓塞前必须确定是否有足够的静脉侧支循环生成。以往，TACE主要适于对肝细胞癌进行治疗，而近年来文献报道，对部分选择性肝转移癌病例进行TACE治疗同样能有效抑制肿瘤的生长而取得了良好的疗效，部分肝转移癌对TACE的敏感性较高，经治疗后，36%的肿瘤病灶萎缩变小，患者平均生存时间为8.6个月。TACE治疗后 常见的临床症状被称为“栓塞后综合征”，包括发热、乏力、疼痛、恶心和呕吐，可通过对症处理予以解决。

      TACE与其他局部介入治疗方法如LITT、RFA、MCT等联合应用是今后有效治疗肝转移癌的重要趋势。另外，据报道，有些辅助性治疗方案如基金治疗、免疫治疗、肝动脉内放射性微球治疗、抗肿瘤血管生成治疗等在试验或临床控制肝肿瘤生长及转移方面具有一定的疗效，他们配合TACE治疗是否能显著提高患者的总体生存率还有待进一步的研究。

▲ 射频疗法（RFA）

       早在20世纪90年代中期，射频波就被运用于治疗肝脏恶性肿瘤，随着影像学诊断技术的发展，在掌握了对病灶的准确定位之后，才开展了真正意义的RFA疗法。与TACE相比，RFA治疗不受血管结构的影响，使其得到越来越广泛的应用。RFA治疗是利用射频发生器所发出的射频波，通过穿刺进入肿瘤内部引起电离反应和热反应，造成肿瘤组织蛋白和胶原变性以凝固性坏死。

RFA的适应症包括

      1）治愈可能；当肿瘤直径＜5cm且射频治疗的“安全距离”（肿瘤边缘固性坏死范围）在1cm以上时，存在着治愈的可能，它还可与手术切除术联合应用治疗肝脏双叶病灶；

      2）姑息疗法；在肝脏局部肿瘤较大时，可采用RFA控制肿瘤生长；

      3)在化疗前或化疗后也可采用RFA缩小肿瘤体积；

      4）移植术前，在缺乏供体情况下采用RFA可减缓肿瘤进展过程和术后肿瘤复发率；5）对神经内分泌肿瘤所致转移癌的灭活术。

RFA的相对禁忌证包括

      1）肿瘤直径＞5cm或肿瘤病灶超过5个；

      2）肝外肿瘤转移或患者生存时间估计不足3个月；

      3）肿瘤靠近大血管；

      4）严重肝、肾功能不良或明显腹水；

      5）术前2周内进行过化疗。

      RFA和LITT相比治疗费用较低，与经皮肝穿注射乙醇疗法相比治疗次数相对较少且更有效，与冷冻治疗相比，其操作时间短，并发症少，肿瘤复发率和肝外转移率低，而且在RFA治疗过程中，会同时引起肿瘤周围组织的萎缩，避免刺激细胞生长因子的释放。由于肿瘤体积的缩小，同样也会增加辅助性化疗的疗效。

▲ 经皮微波凝固疗法（MCT）

       MCT是近些年用于治疗肝恶性肿瘤的另一种介入疗法，它主要是利用微博的热效应和肿瘤不耐热的特点达到灭活肿瘤的目的。通常情况下，微波治疗的平率在2450MHz，微波电极周围谁分子的极子在高频电场的作用下发生震动产生摩擦热，并向周围传导，在极短的时间内达到60℃~100℃的局部高温，使电极周围的肿瘤发生凝固坏死。另外，近年的研究表明，MCT还可增强机体局部和全身的细胞免疫功能，以彻底消灭肿瘤及残存癌细胞，预防肿瘤复发。

MCT的适应症包括

      1）单个病灶直径＜6cm。 好＜3cm；

      2）多个肝内病灶少于5个，每个直径＜3cm；

      3）无肝外病灶或肝外原发病灶已切除；

      4）无较大门静脉癌栓；

      5）无外科手术指征或需要延迟手术以及拒绝手术者；

      6）凝血酶原活性≥50%，血小板计数≥70X10^9/L；

      7）对于合并肝硬化者，若无顽固性腹水且肝功能为ChildA级或B级，MCT亦行之有效。

MCT常见的并发症有

      1）局部重度疼痛；

      2）发热。多考虑为肿瘤坏死后的吸收热；

      3）转氨酶-过性升高。其他少见的并发症有；胸水、腹腔少量出血或腹水、肝脓肿、针道种植、门静脉血栓形成、低血压（迷你神经反射引起），并发挥职能发生率类似于FRA。

      MCT对直径较大的肿瘤治疗效果较差，局部肿瘤控制率低于LITT，通过改进微波仪、采用一次性同时插入多根电极技术、血流阻断技术以及联合TACE的方法有望提高其疗效。

▲ 激光疗法（LITT）

       20世纪90年代中期，专家首次证实激光热能可在肝转移患者肝脏深处产生局部定位热损伤而导致肿瘤坏死，同时不影响周围邻近的组织。此后，LITT技术不断得到改进和发展，包括采用弥散型激光头装置和带有冷却装置的穿刺针等，明显扩大了肿瘤的治疗范围。LITT是利用准红外线激光通过导体，形成光子较强的穿透力和照射能力。激光在温度达到40℃~45℃时，会引起组织内酶诱导、水肿和细胞 膜松解等一系列反应，温度达到60℃时会引起蛋白变性，温度达到80设施°时将引起胶原变性，温度超过150℃时则引起碳化。

LITT治疗肝肿瘤的适应症包括

      1）病灶数目不超过5个， 大直径＜5cm；

      2）肿瘤病灶发生于双肝叶；

      3）无肝外转移；

      4）外科部分切除术后转移癌复发；

      5）正在接受全身或局部化疗的转移癌患者；

      6）不适合外科手术或拒绝外科手术治疗的患者；

      7）原先不适于外科手术治疗，经LITT后转变可手术治疗的患者（如左右肝均有转移癌者）。

      磁共振术控制下LITT技术被公认介入治疗肝转移的一种理想的方法，具有微创性、定位准确、监控性好、并发症少、肿瘤复发率低、简便易行等优点。与其他局部治疗方法相比较，不足之处是治疗费用相对较高。

▲ 冷冻治疗（CSA）

      在20世纪80年代末出现现代化的冷冻治疗仪和具有液氮循环装置的细金属穿刺针之后，临床上对原发性或继发性肝肿瘤才开始了真正意义上的靶向冷冻治疗。CSA的目的是为了损毁肿瘤组织，并尽可能不伤及周围正常细胞，达到原位治疗效果。通过B超引导下或腹腔镜下进行CSA，能使肿瘤组织温度急剧下降而造成肿瘤细胞内结冰，引起细胞膜持续性损伤而杀死肿瘤细胞。另外，细胞外的结冰造成窦状隙增宽，破坏了肿瘤组织的微血管结构并使肿瘤组织处于缺氧环境，同样使肿瘤细胞发生持续性坏死。

      对肝转移癌病灶进行冷冻治疗的适应症如下

      1）发生在双叶肝脏的不可切除性转移；

      2）肝转移癌病灶贴近门静脉、肝静脉、腔静脉等大血管；

      3）外科手术切除术后肿瘤切缘可见肿瘤细胞或切缘“安全距离”不足1cm；

      4）对于可切除性肝转移癌、肝功能不良、患有其他伴随疾病而存在着更有利于保护正常肝组织。此为冷冻疗法治疗肝转移癌的 佳适应症。

      另外，PEI也是局部介入治疗肝恶性肿瘤的一种常用的途径，但大多数学者认为，肝转移癌不同于原发性肝癌，其肿瘤实质较坚硬，将治疗物质注入肿瘤后不易均匀扩散，仅建议在个别病例采取此方法进行治疗；而经皮穿刺瘤内注射热盐水和高强度聚焦超声疗法亦是治疗肝癌的俩种手段，但前者难以控制瘤内温度，且大量注射所产生的高压有引起癌细胞扩散的可能，后者受超声聚焦区域、肋骨和空腔脏器的影响而疗效欠佳。但是 终还是要通过前瞻性和随机性的研究，对上述疗法与其他局部介入疗法先比较，来确定其临床意义。